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肝细胞癌是全球范围内预后较差的恶性肿瘤之一，治疗后易复发，患者的5年生存率仅为18%左右。肝癌早期的常见症状为腹痛、乏力、体重下降等，由于症状不明显，许多患(huàn)者(zhě)在(zài)确(què)诊(zhěn)时(shí)已(yǐ)进(jìn)入(rù)中(zhōng)晚(wǎn)期(qī)，错(cuò)过(guò)了(le)手(shǒu)术(shù)切(qiè)除(chú)的(de)黄(huáng)金(jīn)时(shí)间(jiān)。

晚(wǎn)期(qī)肝(gān)癌(ái)的(de)治(zhì)疗(liáo)尤(yóu)为(wèi)棘(jí)手(shǒu)，尽(jǐn)管(guǎn)靶(bǎ)向(xiàng)治(zhì)疗(liáo)和(hé)免(miǎn)疫(yì)治(zhì)疗(liáo)取(qǔ)得(de)了(le)一(yī)定(dìng)进(jìn)展(zhǎn)，但(dàn)多(duō)轮(lún)治(zhì)疗(liáo)后(hòu)的(de)耐(nài)药(yào)问(wèn)题(tí)突(tū)出(chū)，导(dǎo)致(zhì)许(xǔ)多(duō)患(huàn)者(zhě)面(miàn)临(lín)治(zhì)疗(liáo)选(xuǎn)择(zé)有(yǒu)限(xiàn)、预(yù)后(hòu)不(bù)佳(jiā)的(de)困(kùn)境(jìng)。因(yīn)此(cǐ)，开(kāi)发(fā)全新(xīn)的(de)治疗策略，成为临床亟待解决的难题。

浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科梁廷波教授团队基于前期在肝癌免疫耐药机制方面的研究积累，与合作团队成功研发出全球首个第三代溶瘤病毒VG161，突破耐药(yào)瓶(píng)颈(jǐng)，在(zài)复(fù)发(fā)难(nán)治(zhì)性(xìng)肝癌治疗中取得了突破性的疗效。相关研究成果以“Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma”为题，近日发表在《自然》上，标志着团队在该领域的研究达到了国际领先水平。浙江大学医学院附属第一医院沈艺南、白雪莉、章琦和梁兴梅为共同第一作者，梁廷波为唯一通讯作者，浙江大学是(shì)唯(wéi)一(yī)通(tōng)讯(xùn)单(dān)位(wèi)。

破(pò)解(jiě)“无(wú)药(yào)可(kě)医(yī)”的(de)困(kùn)局

经过免疫药物、靶向药物等多轮药物治疗，肝癌细胞容(róng)易(yì)产(chǎn)生(shēng)耐药性。耐药性不仅使癌细胞挣脱药物的“束缚”，重获生长动力，导致病患的肝功能进一步衰竭，还可能引发腹水、黄疸、肝性脑病等严重并发症，极大地影响患(huàn)者(zhě)的(de)生(shēng)存(cún)期(qī)和(hé)生(shēng)活(huó)质(zhì)量(liàng)。

“肝(gān)癌(ái)的(de)标(biāo)准治疗方案只有一线和二线，三线治疗尚无标准方案，这意味着一旦患者对现有药物产生耐药性，就可能陷入‘无药可医’的困境。”梁廷波介绍，这就急需一种新型机制的药物来对抗肝癌。溶瘤病毒是一类用于免疫疗法的“抗癌特工”。作为抗癌届的“新星”，经过基因修饰安装上癌细胞“定向GPS”，再接入(rù)一(yī)些(xiē)外(wài)源(yuán)性(xìng)“助(zhù)手”，它就可以选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞，同时激活机体免疫系统，使得这些病毒产生全身性的抗肿瘤效应。

溶瘤病毒的作用机制

“溶瘤病毒可携带并表达丰富的外源性基因，通过增强免疫活化，抑制免疫逃逸，从而杀灭更多的癌细胞。”沈艺南介绍，受此启发，团队开始挖掘溶瘤病毒在肝癌治疗中的巨大潜力。

肝癌治疗的新希望

多年以来，梁廷(tíng)波(bō)团(tuán)队(duì)致(zhì)力(lì)于搭建并逐步扩大溶瘤病毒创新转化平台，整合研究与临床资源，推动溶瘤病毒的基础科研、药物研发和临床转化。

经过近十年的研究，针对复发难治性肝癌，团队首次将溶瘤病毒疗法应用于三线肝癌患者的治疗，设计开发了一种携带多免疫刺激因子的新型溶瘤病毒VG161，并取得了极佳的疗效。

该病毒通过表达IL-12和IL-15，有效激活机体的获得性免疫和固有免疫反应，同时表达免疫检查点阻断肽，不仅激活了(le)系(xì)统(tǒng)性(xìng)抗(kàng)肿(zhǒng)瘤(liú)免(miǎn)疫(yì)，还(hái)逆(nì)转(zhuǎn)了(le)肿(zhǒng)瘤(liú)的(de)免(miǎn)疫(yì)逃(táo)逸(yì)机(jī)制(zhì)，被(bèi)国(guó)家(jiā)药(yào)监(jiān)局(jú)认(rèn)定(dìng)为(wèi)“突(tū)破(pò)性(xìng)疗(liáo)法(fǎ)”。

临(lín)床(chuáng)试(shì)验(yàn)

“目(mù)前(qián)以(yǐ)表(biǎo)达(dá)多(duō)个(gè)免(miǎn)疫(yì)刺(cì)激(jī)因(yīn)子(zi)为(wèi)特(tè)点的新一代溶瘤病毒正不断涌现，有可能成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破，而VG161就是其中代表。”梁廷波说，肿瘤免疫疗法是癌症治疗的第三次“革命”，溶瘤病毒作为肿瘤免疫疗法的重要方向之一，对正常组织影响小，对晚期肿瘤仍有效，理论上可防复发，患者有望获得最终治愈。

研究结果显示，VG161作为三线药物治疗肝癌的客观缓解率（ORR）达到17.65%，总生存期（OS）达到9.4个月，整体疗效与标准二线治疗方案相当，实现了重要的突破。

VG161的结构示意图

“三明治疗法”

临床上约90%的肝癌是由慢性乙肝发展而来，大部分患者需要长期口服抗乙肝病毒药物。而抗乙肝病毒药物是否会影响溶瘤病毒的疗效，是患者和临床医生共同关心的问题。

通过体内、外实验，团队证实了口服抗乙肝病毒药物不影响VG161的复制和疗效。“这个结果打消了一直以来深埋于患者和医生心中的疑虑。”沈艺南说。

令人欣喜的是，团队发现在入组前接受免疫治疗超过3个月的患者在接受VG161治疗后，中位总生存期从原来的9.4个月，显著延长到了17.3个月。

而患者出组后继续使用原来已经耐药的标准系统治疗方案，生存时间居然进一步延长。这不仅提示VG161可能在一定程度上逆转了肝癌耐药，还为肝癌的治疗带来了全新的“三明治疗法”，即系统治疗—VG161—系统治疗，VG161就是这个其中的关键“夹心”。

梁廷波认为，这项研究为克服肿瘤耐药性开辟了全新的路径，展现了溶瘤病毒在肿瘤免疫治疗中的巨大潜力，未来有望为更多晚期癌症患者带去希望。