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近30年来，科学家在抗生素研发上近乎停滞，有的多是修修补补。如今，加拿大科研团队从其实验室技术员家的后院花园土壤中，发现了一种全新作用机制的抗生素候选分子，未来有望对抗超级细菌。
撰文 | 李娟
自上世纪90年代以来，一直没有全新类别的抗生素进入临床应用。2025年3月26日，《自然》（Nature）杂志报道了一项来自加拿大麦克马斯特大学的研究。研究团队从土壤中分离出一种能对抗“超级细菌”的全新作用机制的抗生素——Lariocidin（LAR）。
实验表明，LAR具有广谱活性、低耐药性和良好的安全性。“LAR的化学结构完全不同于现有抗生素，其作用靶点位置(zhì)新(xīn)颖(yǐng)，不(bù)会(huì)与(yǔ)其(qí)他(tā)抗(kàng)生(shēng)素(sù)产(chǎn)生(shēng)交(jiāo)叉(chā)耐(nài)药(yào)性(xìng)，这(zhè)意(yì)味(wèi)着它能够有效杀灭对其他抗生素产生耐药的‘超级细菌’。”该研究第一作者Manoj Jangra对笔者介绍。
细菌的抗生素耐药性是全球最大的公共卫生威胁之一。据报道，2021年全球110万人的死亡与此有关，2050年这一数字可能会增加到190万人。然而，新型抗生素的发现难度很大，其研发也缺乏支持资金。LAR的发现为解决日益严重的耐药性问题带来了新希望。
LAR的发现：花园(yuán)土(tǔ)壤(rǎng)里(lǐ)的(de)宝(bǎo)藏
Manoj Jangra的研究工作是在加拿大麦克(kè)马(mǎ)斯(sī)特(tè)大学Gerry Wright研究员的实验室开展。他们把从世界各地收集的土壤样本带回实验室后，利用琼脂平板技术分离培养土壤中的细菌。LAR发现自该实验室技术员家后院花园的普通土壤中，其人住在加拿大(dà)汉(hàn)密(mì)尔(ěr)顿市。
经过约一年的培养——这一时长足以让生长缓慢的细菌显现，避免遗漏——他们成功分离出单个细菌菌落。随后，他们对这些菌落进行筛选，检测其是否能产生抑制其他致病菌生长的化学物质。
他们测试用的致病菌是一种高耐药性的鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii），该菌已被世界卫生组织（WHO）列为新抗生素研发的关键目(mù)标病原体之一。
筛选结果显示，一种泛菌属的菌株（Paenibacillus Sp. M2）对鲍曼不动杆菌具有强大的抑制效果。泛菌属细菌在土壤中很常见，但并非所有菌株都能产生LAR。从该细菌中分离LAR并不容易，主要难点(diǎn)在(zài)于(yú)该细菌还会产生另一种知名抗生素——粘菌素。粘菌素用于临床治疗多重耐药革兰氏阴性菌引发的重症感染。LAR的特性因此被粘菌素所掩盖。
“为此，我采用了多种纯化策略，成功将这一新型抗生素与已知化合物分离——这个过程就像在嘈杂的音乐派对上识别出单一乐器的旋律。最终，我们锁定了这个小分子套索肽（lasso peptides）。”Manoj Jangra表示。
之所以被称为套索肽，是因为LAR的分子结构形似“活结”，就像西部牛仔使用的套索（lasso）一样，其分子一端形成环状，另一端像套索绳般穿过该环。这是一种高度稳定的空间结构，不易被降解。有趣的是，其衍生物LAR-B具有(yǒu)套(tào)索肽家族首个“双套索”结构，这种超稳定架构为后续药物设计提供了新模板。
LAR（a）和LAR-B（c）套索肽的示意图 | 图源：Nature
LAR的作战策略：全新靶点、双重杀伤
LAR的杀菌能力具有广谱特征。这项最新研(yán)究(jiū)显(xiǎn)示(shì)，其(qí)对(duì)革(gé)兰(lán)氏(shì)阳(yáng)性(xìng)菌(jūn)、阴(yīn)性(xìng)菌(jūn)甚(shén)至(zhì)结(jié)核(hé)分(fēn)枝(zhī)杆(gān)菌(jūn)均(jūn)有(yǒu)效(xiào)。那(nà)么(me)，LAR是(shì)如(rú)何(hé)杀(shā)灭(miè)耐(nài)药(yào)细(xì)菌(jūn)的(de)？
首(shǒu)先(xiān)，我(wǒ)们(men)需(xū)要(yào)知(zhī)道(dào)细(xì)菌(jūn)耐(nài)药(yào)是(shì)如(rú)何(hé)发(fā)生(shēng)的(de)。简(jiǎn)单(dān)来(lái)说(shuō)，细(xì)菌(jūn)生(shēng)产(chǎn)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)的(de)“工(gōng)厂(chǎng)”是(shì)核(hé)糖(táng)体(tǐ)，许(xǔ)多(duō)抗(kàng)生(shēng)素(sù)（如(rú)四(sì)环(huán)素(sù)、红霉素）正是(shì)通(tōng)过(guò)干(gàn)扰(rǎo)核(hé)糖(táng)体(tǐ)来(lái)杀(shā)菌。然而，细菌可以通过改变核糖体结构，让抗生素无法与其精准结合；或者产生降解酶，直接破坏抗生素分子。再者，长期滥用抗生素让细菌不断进化耐药性，并通过基因交换迅速传播。
LAR杀灭耐药细菌的优势体现在以下两点。其一，LAR作用于一个全新靶点。与现有抗生素攻击蛋白质合成的核糖体常规位点不同，LAR靶向细菌核糖体亚基上一个从未被开发的“盲区”，因此不受(shòu)常(cháng)见耐药机制（如rRNA甲基化、药物修饰酶）的影响。其二，LAR能对细菌进行双重杀伤。它既能阻断细菌蛋白质生产过程，又能诱导遗传密码错译，即“让细菌自产毒蛋白而亡”。
“这就像发现了敌人防(fáng)御(yù)体(tǐ)系(xì)的(de)漏(lòu)洞，LAR的进攻路线(xiàn)是(shì)细(xì)菌(jūn)从(cóng)未(wèi)遭(zāo)遇(yù)过(guò)的(de)。”Manoj Jangra解(jiě)释(shì)说(shuō)，“LAR与(yǔ)细(xì)菌(jūn)核(hé)糖(táng)体(tǐ)的(de)互(hù)作(zuò)方式，能有效规避现有耐药机制。我们有理由相信，如果它将来进入临床，临床耐药风险会很低。”
重(zhòng)大突破，但距临床应用还较远
LAR的发现印证了自然界仍是创新药物的宝库。这项新研究发现，多种细菌（如变形菌、芽孢杆菌、放线菌）的基因组均携带合成LAR类似物的基因簇，且关键结构高度保守，说明这类分子在抗菌防御中具有重要功能。
值得一提的是，尽管LAR对细菌蛋白质合成具有强效抑制作用，但其对真核细胞蛋白质翻译的影响极小，这与其低细胞毒性相一致。
到目前为止，研究者只在有限数量的大腿感染小鼠模型进行了测试。它在测试模型中效果极佳，所有接受LAR治疗的小鼠都健(jiàn)康(kāng)活(huó)着(zhe)，而(ér)未(wèi)治(zhì)疗的对照组小鼠则(zé)因(yīn)感(gǎn)染(rǎn)在(zài)24-48小(xiǎo)时(shí)死(sǐ)亡(wáng)。
“我(wǒ)们(men)目(mù)前(qián)正(zhèng)在(zài)研(yán)究(jiū)LAR及(jí)其(qí)衍(yǎn)生(shēng)物(wù)的(de)详(xiáng)细(xì)药(yào)理(lǐ)学(xué)。”Manoj Jangra对(duì)笔(bǐ)者(zhě)表(biǎo)示(shì)，“我(wǒ)们(men)正(zhèng)在(zài)从(cóng)多(duō)方(fāng)面(miàn)尝(cháng)试(shì)将(jiāng)LAR推(tuī)向(xiàng)应(yīng)用(yòng)，比(bǐ)如(rú)优(yōu)化(huà)其(qí)化(huà)学(xué)结(jié)构(gòu)、提(tí)高合成产(chǎn)量(liàng)等(děng)。距(jù)离(lí)LAR真正投入临床还有很长的路要走，我们要探索其剂量和副作用，临床前阶段和临(lín)床(chuáng)试(shì)验(yàn)都(dōu)很(hěn)关键，可能至少还需要十年时间。”
他们将成立以LAR研究为中心的公司进行后续研发，期待LAR或其衍生物在将来可用于治疗由多种细菌(jūn)病(bìng)原(yuán)体(tǐ)引(yǐn)起(qǐ)的(de)各(gè)种(zhǒng)感(gǎn)染(rǎn)，包(bāo)括(kuò)血(xuè)液(yè)、肺(fèi)部(bù)、尿(niào)路和(hé)皮(pí)肤(fū)感(gǎn)染(rǎn)。
如(rú)何(hé)打(dǎ)开(kāi)天(tiān)然(rán)抗生素发现之门
抗生素的发现历程充满了挑战与机遇。20世纪40年代，青霉素和链霉素的问世开创了医学新纪元，这两项成果也分别获得1945年和1952年的诺贝尔生理或医学奖。但好景不长，随着细菌耐药性的快速进化，这些“神奇药物”的有效期越来越短。到了60年代，从传统可培养微生物中发现新抗生素的“黄金时代”逐渐落幕。
目前，临床使用的大多数抗生素都源自土壤微生物。这是因为土壤本身就是一个微生物的“战场”，里面住着无数的细菌、真菌，它们为了生存都得抢地盘。于是，为了打败对手，这些微生物就进化出了厉害的“武器”——抗生素，用它来干掉竞争对手。不同的地方、不同的土壤，住着不同的微生物，每种微生物都可能造出不一样的抗生素。这种多样性，让土(tǔ)壤(rǎng)成(chéng)了(le)抗(kàng)生(shēng)素(sù)发(fā)现(xiàn)的(de)“金(jīn)矿(kuàng)”。
然(rán)而(ér)，99%的(de)土(tǔ)壤(rǎng)微(wēi)生(shēng)物(wù)无(wú)法(fǎ)在(zài)实(shí)验(yàn)室(shì)标(biāo)准(zhǔn)条(tiáo)件(jiàn)下(xià)培(péi)养(yǎng)，现(xiàn)有(yǒu)抗(kàng)生(shēng)素(sù)多(duō)来(lái)自(zì)已(yǐ)被(bèi)反(fǎn)复(fù)筛(shāi)选(xuǎn)的(de)少(shǎo)数(shù)微(wēi)生(shēng)物类群，大量潜在资源仍处于“隐身”状态。新型抗生素LAR的发现告诉我们，只要给土壤微生物足够的“耐心”，许多“害羞”但有用的微生物就会现身。
此外，微生物培养技术的创新也为新型抗生素的发现带来转机，比如Teixobactin（2015年《自然》杂(zá)志(zhì)报(bào)道(dào)）和(hé)Clovibactin（2023年(nián)《细(xì)胞(bāo)》杂(zá)志(zhì)报(bào)道(dào)）。二(èr)者(zhě)的(de)发(fā)现(xiàn)得(de)益(yì)于(yú)一(yī)种(zhǒng)创(chuàng)新(xīn)的(de)微(wēi)生(shēng)物(wù)培(péi)养(yǎng)技(jì)术(shù)——iChip（In Situ Cultivation Chip），该(gāi)技(jì)术(shù)在(zài)接(jiē)近(jìn)微(wēi)生(shēng)物(wù)天(tiān)然(rán)生(shēng)长(zhǎng)环(huán)境(jìng)的(de)条(tiáo)件(jiàn)下(xià)，最(zuì)大限度地保留其生态特征，旨在培养出土壤等环境样本中的“难培养”细菌，并提取和鉴定潜在的抗生素。
Teixobactin和Clovibactin都靶向细菌细胞壁合成这一保守机制，对MRSA等耐药革兰氏阳性菌表(biǎo)现(xiàn)出(chū)强(qiáng)效(xiào)活(huó)性(xìng)，且不易诱发耐药性。不过，这两种抗生素也存在局限：它们对革兰氏阴性菌无效。相比之下，LAR类抗生素展现出更广谱的抗菌活性，能同时对抗革兰氏阳性和阴性菌（详细对比见下表）。这一差异提示抗生素发现技术需要保持多元化，不同的技术路线可能带来独特的抗生素分子，为抗击(jī)耐(nài)药(yào)菌(jūn)提(tí)供(gōng)多(duō)样(yàng)化(huà)的(de)“武(wǔ)器(qì)库(kù)”。
三(sān)种(zhǒng)新(xīn)发(fā)现(xiàn)的(de)天(tiān)然(rán)抗(kàng)生(shēng)素(sù)对(duì)比(bǐ)图(tú) | 图(tú)源(yuán)：本(běn)文作者
这些发现告诉我们，大自然的土壤中仍蕴藏着大量“未培养”的微生物资源，它们可能是下一代抗生素的宝库。通过改进技术和探索微生物生态，我们有望打开这个宝库的大门，继续与耐药菌的进化赛跑。
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