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【导语】全球每年仍有数亿人感染疟疾，导致数十万人死亡。青蒿素类药物作为对抗疟疾的“终极武器”，近年来却在部分地区出现抗药性。近日，中国中医科学院与深圳人民医院团队在《Engineering》发表研究，通过“分子雷达”技术锁定疟原虫体内三大关键靶点蛋白，揭示了青蒿素的抗疟机制，为破解抗药性提供了新路径。这一发现有望为全球抗疟战提供新武器，特别是在非洲等高疟区，有望率先开展临床转化，拯救更多生命。

全球每年仍有2.47亿人感染疟疾，其中61.9万人因此丧生。作为对抗疟疾的“终极武器”，青蒿素类药物虽已拯救数千万生命，却在东南亚等地出现抗药性苗头——疟原虫如同学会“穿防弹衣”，逐渐对药物攻击产生免疫。近日，中国中医科学院联合深圳人民医院团队在《Engineering》发表突破性研究，通过“分子雷达”锁定疟原虫体内三大关键靶点蛋白，首次系统性揭示青蒿素“多(duō)点(diǎn)爆(bào)破(pò)”的(de)抗(kàng)疟(nüè)机(jī)制(zhì)，为(wèi)破(pò)解(jiě)抗(kàng)药(yào)性(xìng)困(kùn)局(jú)提(tí)供(gōng)新(xīn)路径。

疟(nüè)原(yuán)虫(chóng)的(de)“生(shēng)化(huà)危(wēi)机(jī)”：青(qīng)蒿(hāo)素(sù)如(rú)何(hé)精(jīng)准(zhǔn)引(yǐn)爆(bào)？
疟(nüè)原(yuán)虫(chóng)入(rù)侵(qīn)红(hóng)细(xì)胞(bāo)后(hòu)，会(huì)疯(fēng)狂(kuáng)吞(tūn)噬(shì)血(xuè)红(hóng)蛋(dàn)白(bái)，这(zhè)一(yī)过(guò)程(chéng)产(chǎn)生(shēng)大(dà)量(liàng)有(yǒu)毒(dú)副(fù)产物——血红素（heme）。青蒿素分子中的过氧桥结构如同“化学引信”，与血红素接触后瞬间激活，释放自由基对疟原虫实施“无差别轰炸”。但四十年来，科学界始终存在争议：这种“地图炮”式攻击是否存在精准靶点？

研究团队开发了一套“热稳定性扫描+基因表达追踪”组合技术：先用质谱偶联细胞热转移分析（MS-CETSA）检测青蒿素与疟原虫蛋白结合后的热稳定性变化，锁定145个疑似靶点；再通过转录组学分析发现，药物作用下2016个基因表达上调、1193个下调。这如同在疟原虫体内安装“分子雷达”，最终锁定氧化应激、脂质代谢和蛋白质合成三大通路的关键蛋白。

三大“致命开关”浮出水面

抗氧化盾牌瓦解：团队发现青蒿素优先攻击1-半胱氨酸过氧化物酶（Pf1-CysPxn）。这种酶本是疟原虫清除活性氧自由基的“消防员”，其活性位点被青蒿素自由基烷基化后，酶活性下降60%，导致疟原虫被自身代谢废物“反噬”。

细胞膜工厂停工：磷脂酰胆碱（PC）是细胞膜的主要成分，其合成关键酶磷酸乙醇胺甲基转移酶（PfPMT）和乙醇胺激酶（PfEK）被青蒿素抑制后，脂质组学检测显示PC含(hán)量(liàng)骤(zhòu)降(jiàng)30%，疟(nüè)原(yuán)虫(chóng)如(rú)同(tóng)失(shī)去(qù)“建(jiàn)筑(zhù)钢(gāng)材(cái)”，无(wú)法(fǎ)分(fēn)裂(liè)增(zēng)殖(zhí)。

蛋(dàn)白(bái)质(zhì)流(liú)水(shuǐ)线(xiàn)瘫(tān)痪(huàn)：延(yán)伸(shēn)因(yīn)子(zi)PfEGF1-α是(shì)疟(nüè)原(yuán)虫(chóng)合(hé)成(chéng)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)的(de)“传(chuán)送(sòng)带(dài)”，青(qīng)蒿(hāo)素(sù)与(yǔ)其(qí)结(jié)合(hé)后(hòu)，新(xīn)生(shēng)蛋(dàn)白(bái)产(chǎn)量(liàng)减(jiǎn)少(shǎo)45%。活(huó)体(tǐ)实(shí)验(yàn)显(xiǎn)示(shì)，药(yào)物(wù)处(chù)理(lǐ)5小(xiǎo)时(shí)后(hòu)，疟(nüè)原(yuán)虫(chóng)的(de)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)合(hé)成(chéng)机(jī)器(qì)近(jìn)乎(hu)停(tíng)摆(bǎi)。

技(jì)术(shù)双(shuāng)刃(rèn)剑(jiàn)：从(cóng)实(shí)验(yàn)室(shì)到(dào)临(lín)床(chuáng)的挑战

尽管发现多个新靶点，研究团队指出青蒿素的“广谱攻击”特性仍是双刃剑——这种多靶点机制虽降低抗药性(xìng)风(fēng)险(xiǎn)，却(què)也(yě)增(zēng)加(jiā)药(yào)物(wù)优(yōu)化(huà)难(nán)度(dù)。例如，Pf1-CysPxn蛋白的C47和F9双位点突变后，青蒿素结合效率下降70%，暗示未来可能需要设计多靶点药物组合。

目前，该团队已建立靶点蛋白的三维结构模型，并筛选出12种小分子化合物。下一步计划通过动物实验验证这些化合物能否延缓抗药性产生。“这就像为青蒿素配备智能导航系统，让它在轰炸时优先摧毁敌军指挥部。”论文通讯作者王继刚解释道。

全球抗疟战的新武器库

据世界卫生组织统计，全球约35%的疟疾流行区已出现青蒿素敏感性下降。此项研究不仅为优化现有青蒿素联合疗法（ACT）提供方向，更开辟了抗疟药物研发新赛道。随着我国“一带一路”热带病防治项目的推进，这些新发现有望在非洲等高疟区率先开展临床转化，守护更多生命防线。